Matthias Lier wurde 1979 in Thüringen in der Rhön geboren. Er wuchs in unmittelbarer Nähe zur innerdeutschen Grenze in einem kleinen Dorf auf. Nach dem Abitur studierte Lier zunächst Elektrotechnik und Kybernetik an der Universität Stuttgart und arbeitete als Diplom-Ingenieur, bevor er sich entschloss, seiner Leidenschaft zum Schauspiel ganz nachzugeben. Er studierte an der Universität für Musik und darstellende Kunst Graz Schauspiel. Sein erstes Theater-Festengagement hatte Lier am Bayerischen Staatsschauspiel in München. Er war dort bis 2012 Ensemblemitglied unter der Intendanz von Dieter Dorn und erregte Aufsehen mit seiner Darstellung des Kindermörders Jürgen Bartsch.

Im Kino war er in zahlreichen Rollen zu sehen. Seine erste Kinohauptrolle spielte Lier 2014 in John Kolya Reicharts Familiendrama „Antons Fest“, der den Preis des Verbands der deutschen Filmkritik (VdFK) gewann und auf dem Filmfest Montreal als bester Spielfilm nominiert war. Auf der Berlinale 2015 war er als Hauptfigur in Jakob M. Erwas Psychodrama „Homesick“ zu sehen. 2016 stand er in Cordula Kablitz-Post historischem Drama „Lou Andreas- Salomé – Wie ich dich liebe Rätselleben“ als Hauptrolle neben Nicole Heesters und Katharina Schüttler vor der Kamera. Im 2021 erschienenen Endzeitdrama „Endjährig“ führte Lier als Hauptrolle durch ein dystopisches Deutschland, das aufgrund der Überalterung der Gesellschaft kollabiert.

Im TV erlangte er u.a. durch seine Auftritte als Hauptdarsteller im “Tatort”, im „Spreewaldkrimi“ und durch die TV-Komödien und Miniserien „Lerchenberg“ und „Bonusfamilie“ größere Bekanntheit.Zunehmend wird Lier auch dem internationalen Publikum bekannt, so durch seine Auftritte in der britischen BBC-Serie „World On Fire“, in der kanadischen Serie „X Company“ und der schweizer Serie „Frieden“.

Privat lebt Matthias Lier in Berlin.